تبلیغات
سم شناسی دانشگاه تربیت مدرس - اثر عوامل طبیعی بر بیماری آلزایمر 2
چهارشنبه 1 شهریور 1391

اثر عوامل طبیعی بر بیماری آلزایمر 2

   نوشته شده توسط:    

عماد جعفرزاده

رادیکال های آزاد اکسیژن از ریسک فاکتورهای اصلی در بسیاری از بیماری های انسان مثل بیماری های نورودجنرتیو است.

 

رادیکال آزاد اکسیژن و ملکول های وابسته به آن به عنوان گونه های فعال اکسیژن (ROS) هستند که توانایی تغییرات اکسیداتیو در سلول را دارند.

 

در سیستم بیولوژیک به طور طبیعی طی متابولیسم انواع گسترده ای از ROS تولید می شود و دارای عملکرد فیزیولوژیک است می تواند به عنوان ملکول سیگنالی داخل سلولی و همچنین به عنوان یک ملکول پیامبر عمل کند.

  اما اگر بیش از نیاز تولید شود باعث آسیب به پروتئین و نوکلئیک می شود. تولید ROS در نتیجه آسیب سلولی آن مسئول پاتوژنز آلزایمر است.سه نوع اصلی ROS شامل :

1-   رادیکال سوپراکسید آنیون که از زنجیره تنفسی میتوکندری می آید.

2-   هیدروژن پراکسید که یا از تغییر  رادیکال سوپراکسید آنیون ویا مستقیم از فعالیت آنزیم های اکسیداز حاصل می شود.

3-   رادیکال هیدروکسیل که بسیار واکنش پذیر است

سلول دارای شبکه ی پیچیده ای از مکانیسم های دفاعی است که   ROS  اضافی را خنثی می کند. این سیستم شامل آنتی اکسیدان ها مثل گلوتاتیون آرژنین سیترولین تائورین کراتین سلنیوم روی ویتامین E ویتامین C و ویتامین A می باشد.و همچنین آنزیم های آنتی اکسیدان مثل سوپراکسید دیسموتاز کاتالاز گلوتاتیون ردوکتاز و گلوتاتیون پراکسیداز. بنابراین تحت شرایط فیزیولوژیک سلول توانایی مقابله ی   ROS  را دارد. اکسیداتیو استرس شرایطی است که دفاع آنتی اکسیدانی سلول نمی تواند با سطح  ROS  مقابله کند

عواملی که در تولید ROS دخالت دارند:

 

ROS  بوسیله میتوکندری تولید می شود  میتوکندری دیس فانکشن در مغز افراد ۀآلزایمری دیده می شود که آزاد شدن ROS راتسریع می کند (92) به خصوص میتوکندری هایی که فاقد سیتوکروم C اکسیداز هستند.(33)

منبع دیگر ROS خود   است که در حضور یون های فلزی ایجاد رادیکال آزاد می کند (÷12)که متیونین آمیلوئید سنتتاز نقش اصلی در اکسیداتیو استرس و نوروتوکسیسیتی دارد(11) به علاوه حضور مس و آهن در مغر افراد آلزایمری تشکیل رادیکال آزاد را بوسیله واکنش فنتون تسریع می کند.(46) 

 

بعضی از آنزیم های کلیدی که کاهش فعالیت در نورون ها را نشان می دهند می توانند باعث افزایش تولید ROSشوند. . همچنین کاهش فعالیت آنزیم سوپراکسید دیسموتاز  (SOD) وابسته به Cu/Zn و کاهش چشمگیر در فعالیت فرواکسیداز در بیماری آلزایمر دیده می شود.

 

 

 

 

 

Endogenous production of reactive oxygen and nitrogen species

در سلول های یوکاریوتی میتوکندری مسیر تولید انرژی را از ملکول های پر انرژی فراهم می کند. که خود مسیر انتقال الکترون های پر انرژی از طریق چرخه ی انتقال الکترون (ETC) خود منبع تولید ROS است که این الکترون های پر انرژی می توانند با اکسیژن واکنش دهند و تولید رادیکال سوپراکسیدکنند.   برآورد می شود که 2% اکسیژن مصرف شده به وسیله ی میتوکندری سالم به رادیکال سوپراکسید تبدیل می شود که این مقدار در میتوکندری پیر و آسیب دیده بیشتر است.

اکثر ROS تولید شده در سلول در خلال متابولیسم هوازی از چرخه ی ETC تولید می شود.

بعضی از بافتها به خصوص مغز به اکسیداتیو استرس حساس تر هستند چون مصرف اکسیژن این بافت بالا است در نتیجه ROS بیشتری تولید می شود.مغز با اینکه 5% وزن بدن را دارد  اکسیژن بدن را مصرف می کند. به علاوه آسیب های اکسیداتیو در مغز آشکارتر است چون در مقایسه با سایر بافت ها حاوی آنزیم های آنتی اکسیدانی (گلوتاتیون پراکسیداز و کاتالاز) کمتری است و غنی از اسید های چرب غیر اشباع است که خود اینها مستعد لیپیدپراکسیداسیون است. همچنین مغز غنی از آهن است که به عنوان کاتالیزور در تشکیل ROS عمل می کند.

 

 

 

 

 

عواملی که باعث آسیب نورونی می شوند:

}       H2O2 میتوکندریایی که می تواند از غشای بیولوژیک عبور کند خیلی واکنش پذیر نیست ولی میتواند با فلزات واکنش دهد که باعث تولید رادیکال هیدروکسیل و سوپر اکسید آنیون می شودکه باعث آسیب نورونی می شود.

}  در مغز یمار آلزایمری نشانه هایی از افزایش اکسیداتیو استرس دیده می شود بتا آمیلوئید بویژه الیگومرهای گوچک آن باعث آبشاری از رویدادها شامل آسیب اکسیداتیو به ماکروملکول ها و سمیت سیناپسی می شود

}       مهمترین جلوگیری یا تاخیر در شروع علائم بیماری کنترل فاکتورهای اکسیداتیو محیطی است که مسیرهای پاتورنز بیماری را تحت تاثیرقرار می دهد. نورون هایی با آپوپتوز کم عنصر اصلی در بیماری های نورودجنرتیو هستند.

}       DNA آسیب دیده از اکسیداتیو در مغز به خصوص mtDNAنقش مهمی در پیری و پاتورنز چند بیماری عصبی دارد

 

 

Biomarkers of oxidative stress

بیومارکرهای اکسیداتیو استرس هم در مغز و هم در مایعات بیولوژیک مثل ادرار، خون و CSF و بافت های محیطی مثل سلول های خونی دیده می شود.به علاوه فعالیت چند آنزیم آنتی اکسیدانی مثل آنزیم تعمیر باز DNA (BER) در افراد AD کاهش پیدا کرده است.

 

در بدن انسان شرایط اکسیداتیو استرس می تواند از طریق بیومارکر های اختصاصی مثل لیپید، پروتئین و نوکلئیک اسید شناخته شود.

ROS با لیپیدهای غشای سلول برخورد می کند و ایجاد آلدئیدهای بسیار فعال مثل 4 هیدروکسی نوننال (HNE) می کند. سایر مارکرهای آسیب اکسیداتیو شامل مالون دی آلدئید (MDA)، لیپید هیدروکسی پراکسیداز، ایزوپروستان و ماده های فعال تیوباربیتوریک اسید (TBARS) است.

آسیب اکسیداتیو به پروتئین باعث تشکیل پروتئین کربنیل می شود که اغلب با از دست دادن فعالیت ملکولی همراه است.

پروتئین کربنیل و پروتئین نیتریته از مارکرهای آسیب اکسیداتیو به پروتئین است.

در نوکلئیک اسید هم گوانین حساس ترین باز به اکسیداتیو استرس است. سطح  8 هیدروکسی گوانین          (8- OHG) و یا 8- هیدروکسی 2 دئوکسی گوانوزین در نمونه مغز، ادرار، خون قابل اندازه گیری است و از مارکرهای اکسیداتیو استرس به DNA است. علاوه بر DNA، RNA هم تحت تأثیر اکسیداتیو قرار می گیرد.

Environmental factors in neurodegenerative diseases

مطالعات نشان می دهد که فلزات آلودگی هوا و آفت کش ها و همچنین رژیم غذایی از ریسک فاکتورهای برخی بیماری های نورودجنرتیو است. این عوامل با تولید  ROS      و RNSباعث آسیب اکسیداتیو می شوند. در مقابل فاکتورهای غذایی که خاصیت آنتی اکسیدانی دارند مثل روغن ماهی که امگا -3 دارد و ویتامین ها میوه ها و سبزیجات اثرات نوروپروتکتیو دارند.

اشعه های یونیزان:

اثرات زیان آور اشعه ها تولید  ROSاست.که باعث آسیب به بیوملکول ها می شود. مطالعات کمی در مورد اشعه یونیزان روی بیماری های نورودجنرتیو انجام شده است. این اشعه ها باعث عدم موفقیت در تعمیر DNA  آسیب دیده می شود.

Air pollution

آلودگی هوا باعث گسترش بیماری های نئوپلاسمی قلبی و نورودجنرتیو می شود.تماس با هوای آلوده باعث التهاب نورون ها و پاسخ ایمنی مغز می شود.که باعث تولید  وشروع تولید آلفا سینوکلئین در بچگی می شود.

حاملین آلل APOE ε4 ریسک فاکتور برای AD هستند. زمینه ژنتیکی هم در میزان تماس تاثیر دارد.آلودگی هوا آسیب های داخلی DNA که ناشی از استرس اکسیداتیو است را تغییر می دهد.پلی مورفیسم در ژن هایی که در متابولیسم و دتوکسیفیه کردن مواد سمی نقش دارد و همچنین تفاوت در ظرفیت تعمیر سیستم آنتی اکسیدانی بدن در میزان آسیب به DNA تفاوت ایجاد می کند.

پلی سیکلیک آروماتیک هیدروکربن ها منبع اصلی مواد ارگانیک سمی فعال هستند که همراه پارتیکل مترها با تنفس وارد بدن می شود.سایر القا کننده های آسیب اکسیداتیو در هوای آلوده سولفید دی اکسید ( ) است که میتواند باعث افزایش آسیب اکسیداتیو به پروتئین و کراس لینک DNA  می شود.همچنین تماس طولانی مدت با اوزون باعث افزایش 8-ایزوپروستان می شود که یک بیومارکر آسیب اکسیداتیو مربوط به آلودگی هوا است.

آلودگی هوا باعث upregule  شدن بیان cox2 می شود در نتیجه باعث التهاب مغز و تسریع تشکیل آمیلوئید بتا می شود.

نانو پارتیکل های موجود در هوا علت بیماری های نورودجنرتیو است و در مغز هم دبده می شود.

نانو پارتیکل ها با دو مکانیسم وارد مغز می شوند:

1-انتقال ترانس سیناپسی بعد از عبور از طریق اپتلیوم های هوایی

2-uptake  از طریق سد خونی -مغزی

اثرات آن بواسطه استرس اکسیداتیو است همچنین باعث التهاب سیستمیک و التهاب شش ها می شوند.


الهه
پنجشنبه 31 فروردین 1396 09:06 ق.ظ
لطفا رفرنس مطالب را هم در اختیار ما جهت مطالعات بیشتر قرار دهید. ممنون
پاسخ : ایمیلتون بدین براتون میفرستیم
جمعه 2 اسفند 1392 03:53 ب.ظ
kheili khub bud .mochakeram
 
لبخندناراحتچشمک
نیشخندبغلسوال
قلبخجالتزبان
ماچتعجبعصبانی
عینکشیطانگریه
خندهقهقههخداحافظ
سبزقهرهورا
دستگلتفکر