تبلیغات
سم شناسی دانشگاه تربیت مدرس - اثر عوامل طبیعی بر بیماری آلزایمر 4
چهارشنبه 1 شهریور 1391

اثر عوامل طبیعی بر بیماری آلزایمر 4

   نوشته شده توسط:    

AL

به طور فراوان در زمین یافت می شود ودر صنایع ظروف- داروسازی کاربرد دارد ولی برای ما ضروری نیست و  نتنها هیچ نقش فیزیولوژیکی برای AL  شناخته نشده است بلکه در پاتوژنز چند بیماری نورودجنرتیو مثل آلزایمر-پارکینسون و ALS  نقش  دارد.

 

 

مسیرهای که در مقابل عبور AL وجود دارد:

با وجود اینکه AL در دسترس کم است ولی در دستگاه گوارش جذب می شود.در بدن انسان دو سد دربرابر عبور AL وجود دارد.اولین سد آن gat barier  است مقدار جذب AL از دستگاه گوارش به حضور سایر مواد غذایی مثل سیترات بستگی دارد که با فلز کمپلکس تشکیل می دهد و جذب بهتری دارد.چون بیشتر اجزای  AL در PH نرمال غیر محلول است.همچنین uptake آلومینیوم بوسیله کلسیم-منیزیم و سیترات مهار می شود همچنین افراد جوان کمتر AL را جذب می کنند که نشان می دهد gat barier افراد جوان کمتر به ALنفوذ پذیر است.ترانسفرین ویتامینD و هورمون های تیروئیدی هم در جذب AL از دستگاه گوارش نقش دارند.

دومین سد در برابر AL سد خونی مغزی(BBB) است که در عبور مواد بسیار انتخابی عمل می کند.پیشنهاد می شود که اثر AL رود نفوذپذیری    BBB سریع است وخیلی سریع هم برگشت پذیر است.تغییر در ساختار و فانکشن (BBB) با سمیت AL و ADارتباط دارد.ترانسفرین هم باعث انتقال AL از BBB می شود.با اینکه غلظت AL در مغز خیلی پایین است پس چرا غلظت بالایی از AL در مغز افراد AD  دیده می شود ؟علت آن  فاکتورهای محیطی و ژنتیکی است.

ترانسفرین فاکتورهای ژنتیکی:

فاکتورهای ژنتیکی در انتقال AL نقش دارند.تنوع ژنتیکی در Tf, TfC2در بیماران  AD دیده می شود.همچنین در سال های اولیه  شروع AD آلل های ApoE-ε4و TfC2دیده شده است.مطالعات نشان می دهد که تجمع AL در نورون ها با فراوانی رسپتور Tf همراه است.و این نشان می دهد که Tf در uptake آلومینیوم وساطت می کند.مخصوصا در کورتکس و هیپوکمپ که به AD حساس هستند.

فاکتور های محیطی:

غلظت بالای AL در محیط باعث عبور آن از سد خونی مغزی و معده می شود.همچنین افزایش غلظت کلسترول باعث تجمع  می شود.

نوروتوکسیسیتیAL  از قرن پش شناخته شده بودمطالعات نشان داد که تزریق نمک های آلومینیوم در مغز خرگوش باعث تشکیل نوروفیبریل می شود.آنالیز X-ray حضور گرانول های سیلیکات آلومینیوم مشابه شن ریزه در مغز افراد ADتایید شده است.این گرانول ها با آمیلوئید غیر محلول محاصره شده هند.که این بیان می کند که گرانول ها اولین فاکتور در تشیکل پلاک ها هستند. حضور غلظت های بالای AL در مناطق خاصی از مغز در اتوپسی افراد AD تایید شده است.نوروفیبریل های القا شده AL  در مغز خرگوش با کاهش 4% فعالیت استیل کولین ترانسفراز کورتکس و هیپوکمپ وهمچنین کاهش سروتونین و نوراپی نفرین همراه است.

AL  در مغز بیماران آلزایمری بالاست در سال 1970دیده شد  AL  در محلول های دیالیز و یا محصولات دارویی باعث دمانس در بیماران دیالیزی شده است وقبل از آن هم مطالعات اپیدمیولوژیکی گزارش کرده بود که درصد بالایی از افراد آلزایمری در مناطقی هستند که سطح بالایی از AL  در آب نوشیدنی آنها وجود دارد.

نقش AL در بیماری آلزایمر:

AL از مسیرهای مختلفی در پاتوژنز بیماری های نورودجنرتیو نقش دارند مثل فسفوریلاسیون تائو - (56)تخلیه فاکتورهای نوروتروفیک(38) تشکیل رادیکال آزاد(89)و القا مرگ نورونی .

AL3+ وسایر فلزات مثل ca2+, zn2+,Fe3+ در الیگومر شدن    -  تغییر کنفورماسیونی آن   تاثیر میگذارند همچنین AL3+باعث باند شدن به پروتیین های حامل فلزات می شود و باعث به هم خوردن هموستاز آن فلزات می شود.

AL3+ بیش از 200 واکنش بیولوژیکی را در بدن تحت تاثیر قرار می دهد و باعث اثرات زیانبار روی CNS   می شود که شامل انتقال آکسونی  سنتز نوروترانسمیترها -  انتقال سیناپسی و فسفریله و دفسفریله شدن پروتیین ها و نابود کردن پروتیین ها -  بیان ژن و پاسخ های التهابی

AL3+ میل ترکیبی زیادی برای ملکول های با بار منفی دارد(مثل فسفات و کربوکسیلات) در PH کمی اسیدی لیگاندهای فسفات اولین سایت باندشونده برای AL هستند بویژه زمانی که چندین گروه فسفات به صورت هندسی تجمع یافته اند.که یک باند شوندگی قوی اتفاق می افتد که اینوزیتول 1,4,5 تری فسفات یکی از آنهاست. مسیر اینوزیتول یک مسیر قوی برای مکانیسم تشکیل حافظه است.که AL آن را تحت تاثیر قرار می دهد.     همچنین بااین خاصیت می تواند به DNA , RNA  بچسبد که باعث تغییر توپولوژی DNA می شود همچنین تغییر بیان ژنهایی می شوند که برای مغز ضروری است که حتی مقدار نانومولار AL3+برای این اثر کافی است .(35و33)

 

باعث افزایش مونوآمین اکسیدازهای تایپ B و افزایش فعالیت استیل کولین استراز می شود. همچنین باعث مهار فعالیت پروتئازی تریپسین و کیموتریپسین می شود.


در واکنش هایی که سایر فلزات باند می شوند دخالت می کند مثل Mg(II)  و Ca(II) مثلا AL آنزیم هگزوکیناز وابسته به Mg-ATP که نقش حیاتی در انتقال فسفات دارد را  مهار می کند.همچنین باعث فعال شسدن  آنزیم آلفاکتوگلوتارات و سوکسینات دهیدروژنازمی شود.

در حالی که آنزیم آکونیتاز را مهار می کند.                                  

همچنین به نوکلوزید تری فسفات ها مثل ATP  باند می شود ومیزان انرژی سلول را تحت تاثیر قرار می دهد و باعث مهار عملکرد چند پروتئین کیناز و فسفاتاز می شود.میزان excheng   AL3+در مقایسه با سایر فلزات پایین است که برای منیزیم سریع تر از AL3+ است بنابراین AL3+آنزیم هایی که کوفاکتور آنها منیزیم است را مهار می کند. AL3+ پروسه هایی که excheng سریع کلسیم دخالت می کند را مهار می کند این خاصیت AL3+باعث اختلال واکنش های آنزیمی  می شود (   شکل -1)

  شارژ مثبت قوی AL  و شعاع یونی کم آن باعث شده که به طور محکم به آمینو اسیدهای باند شونده به فلز (هیستیدین-آرژنین-تیروزین  )و پروتئین باند شود .

AL باعث الیگومر شدن  پروتئین ها و تغییر کنفورماسیونی می شود   که این دگرده شدن آنها توسط پروتئازها را مهار می کند .

باند شدن قوی AL به آمینواسیدهای فسفوریله تجمع وانباشته شدن آنها روی پروتئین سیتواسکلتون را سرعت می بخشد. (نوروفیلامنت ها و پروتئین های وابسته به میکروتوبول MAPS) در نتیجه AL باعث مرگ آپوپتوتیک نورون ها و سلول های گلیا ممی شود.

تماس مزمن با AL باعث ( LTP)  می شودکه فورمی از ذخیره اطلاعات سیناپسی است نمونه شناخته شده ای از مکانیسم حافظه است . ALباعث آسیب به آنزیم های دخیل در ساخت نوروترانسمیترها می شود و غلظت آنها را تحت تاثیر می گذارد. همچنین باعث مهار کانال های ولتاژی کلسیم و رسپتورهای نوروترانسمیترها  می شودو انتقال سیناپسی را مهار می کند. در نهایت باعث کمبود حافظه می شود که روی عواطف تاثیر می گذارد همچنین عملکرد قسمت هایی از مغز که مربوط به یادگیری و حافظه است را مختل می کند.

. ALتغییرات کنفورماسیونی  را القا می کند(  131) و تجمع آن را تسهیل می کند همانطور که Fe , zn  این کار را انجام می دهند.البته نقش zn  در آلزایمر پیچیده و مبهم است که گفته شده است zn   اثر حفاظتی علیه نوروتوکسیسیتی  دارد (          149-150-151)و کانال های آمیلوئید بتا که روی غشا تشکیل می شود را بلاک می کند.( 152)

فلزات و اینتراکشن آنها  در آلزایمر

AL به پرروتئین های باندشونده به فلزات مختلف باند می شود و هموستاز آنها را تحت تاثیر قرار می دهد اینترکشن بین AL و سایر فلزات دلالت بر این دارد که سایر فلزات هم در آلزایمر تاثیر دارند.

اثرات AL روی هموستاز آهن و ایجاد رادیکال آزاد:

آلومینیوم ویژگی های مشابه آهن را دارد و به پروتئین های باند شونده به آهن مثل فریتین وترانسفرین ,

پروتئین تنظیم کننده آهن( IRP)  یا شلاتورهای آهن باند می شود.

IRE  (اجزای پاسخگوی آهن  )یا IRP شبکه تنظیم کننده تولید پروتئین باند شونده به آهن است که جلوی تشکیل Fe2+ آزاد را می گیردکه باعث تشکیل رادیکال آزاد سمی می شود (159)

در شرایط کمبود آهن IRP به IREباند می شود و بیان ژن هایی که حاوی IRE در   mRNA خود هستند را تنظیم می کند مثل فریتین و ترانسفرین .به محض اینکه غلظت آهن آزاد افزایش یابد آهن باند شده به IRP بیان ترانسفرین را داون ریگوله و فریتین را آپ می کند و مقدار آهن آزاد کاهش می یابد

AL به IRPباند می شود و بیان پروتئین های باند شونده به آهن   که حاوی IREرا تحت تاثیر می گذارد

ومقدار آهن آزاد افزایش میابد

یافته مهم این است که mRNA APP  حاوی IRE و فریتین است که بیان آنها توسط آهن تنظیم می شود(163)

APP فعالیت فرواکسیدازی دار د که Fe2+ را به Fe3+ تبدیل می کند و غلطت Fe2+ را تنظیم می کند (164)

Zn2+   می تواند جلوی این فعالیت فرواکسیدازی APP ر ا می گیرد.

APP دارای سایت باند شونده به Zn , Cu  در دومین اننتهایی و دومین  است و می تواند در هموستاز این این فلزات فلزات دخالت می کند.





 

 

 

 


agrin
یکشنبه 18 آبان 1393 02:06 ب.ظ
slm
shoma reshtatun samshenasiye?
mn ye seri soal dashtm dar mored in reshte mishe komakm konin?
پاسخ : بله سم شناسی خوندم. در خدمتم بفرمایید.......ایمیل» emad.jafarzadeh64@gmail.com
 
لبخندناراحتچشمک
نیشخندبغلسوال
قلبخجالتزبان
ماچتعجبعصبانی
عینکشیطانگریه
خندهقهقههخداحافظ
سبزقهرهورا
دستگلتفکر