تبلیغات
سم شناسی دانشگاه تربیت مدرس - فارماکولوژی بوتولینم
یکشنبه 1 اسفند 1389

فارماکولوژی بوتولینم

   نوشته شده توسط:    

سم بوتولینم A یک درمان خوب برای دیستونی های سر وگردن است.مطالعات اخیر بر روی درمان دردهای گردن ،نارسایی های در حلق که باعث اشکال در بلع و اشکالهای حس چشایی صورت گرفته است.سم عصبی بوتولینم باعث مهار اگزوسیتوز در نورون ها بعد از تزریق در بافت هدف (عضلات)می شود.عمل موضعی بوتولینم در بسیاری از بیماری ها سودمند است،نتیجه این اعمال موضعی با مشخصه های خاص سم عصبی مخلوط می شود که باعث ایجاد تنوع در خواص سمی بوتولینم می شود.در این مقاله فارماکولوژی پایه و بالینی سم عصبی بوتولینم و تاثیر برروی ساختار مولکول ، مکانیزم و فرمولاسیون آن در فارماکولوژی بررسی می شود.دلایلی برای مکانیزم های عمل اضافی فراتر از رفتارهای معمولی آزادسازی استیل کولین در نظر گرفته شده است.

سم بوتولینم نوعA یک درمان مهم برای دیستونی های موضعی سر و گردن است که شامل اسپاسم های گونه که باعث اشکال در حرف زدن می شود،دیستونی فک و دیستونی های گردن است.

نوشته شده توسط جابر ظفری و احسان صحرایی 

ترکیب و ساختار

  بوتولینم بوسیله گونه های مختلف کلستریدیال ،به طور مشخص کلستریدیوم بوتولینم ساخته می شود. گونه کلستریدیوم بوتولینم از لحاظ فیزیولوژیکی به 4 گروه تقسیم می شود که این 4 گروه 7 نوع بوتولینم را می سازند.گونه های مختلف گروه اول سروتیپ A وBوF را می سازند و گروه دوم سروتیپ BوE وF وگروه سوم سروتیپ  و D و گروه چهارم سروتیپ G را می سازند.بوتولینم دارای وزن مولکولی 150 کیلو دالتون است و بصورت پروتئینی تک زنجیری که بوسیله پروتئازها شکسته می شود تا فعالیت خود را نشان دهد. حاصل شکست دو زنجیره است که یکی 100 ودیگری 50 کیلو دالتون است که زنجیره کوچک بوسیله یک پیوند دی سولفیدی به زنجیره بزرگ متصل است. در طبیعت بوتولینم به صورت قسمتی از یک کمپلکس مولکولی که دارای سایز و ترکیبات مختلفی که خاصیت سمی ندارند درست می شوند و می توانند خاصیت انعقاد خونی داشته یا نداشته باشند. بزرگ ترین کمپلکس که 900 کیلو دالتون است از بوتولینم A ساخته می شود.سروتیپ های و D ,B,A انعقادی کمپلکس 500 و 300 کیلودالتونی رادرست می کنند.سروتیپ های EوF وDغیر انعقادی کوچک ترین کمپلکس 300 کیلو دالتونی را درست می کنند.

توالی آمینو اسیدی بوتولینم بوسیله گونه های مختلف کلستریدیال ساخته می شود که گزارش و مقایسه شده اند. بیش ترین تشابه توالی در سروتیپ های یکسان بوتولینم دیده شده است مثلا بیش تر لز 90 درصد تشابه بین سروتیپ های Aو یا B است. به طور کلی همسانی در توالی سروتیپ های مختلف بوتولینم بیش تر در زنجیره سنگین است نسبت به زنجیره سبک. بیش ترین همسانی در توالی سروتیپ های مختلف در بین زنجیرهای سنگین سروتیپ C و D (56 درصد) و زنجیره سبک نوع B و سم تتانوس (50درصد)مشاهده شده است.

مولکول دو زنجیره ای سه نوع دومن کارکردی دارد.

 دومن اتصالی در قسمت C-ترمینال شاخه سنگین .انتهای N-ترمینال شاخه سنگین که خاصیت جابجایی دارد و دومن تحریکی N-ترمینال شاخه سبک. بسیاری از اسید های دومن پیوندی شاخه سنگین در بین سروتیپ های مختلف حفاظت شده اند که سطح داخلی هسته آب گریز را تشکیل می دهند. سطح باقی مانده از دومن اتصال بسیا مهم است که قسمت های پیوندی و دارای خواص آنتی ژنی سروتیپ ها را می سازد. دومن جابجایی پایداری نسبتا زیادی در بین سروتیپ ها دارد . همه این سروتیپ ها نیاز دارند که از غشا بگذرند تا بتوانند فعالیت درون سلولی خودرا انجام دهند. دومن کاتالیزی (تحریکی) که یک آندو پپتیداز روی است در زنجیره سبک وجود دارد و در داخل سلول بعضی از پروتئین های ضروری را می شکند.هر سروتیپی این پروتئین هارا در یک جای خاص می شکند.(شاید هم در چند نقطه). اگر چه بوتولینم و سن تتانوس پروتئین های درون سلولی را در مکان های یکسانی می شکند که دارای زنجیرهای سبک یکسانی هستند.(56.1 درصد) سروتیپ CوD هم توالی یکسانی در زنجیره سبک خود دارند.(47 درصد)

مکانیزم عمل

در درمان بیماری هایپر اکتیوی ماهیچه ، بوتولینم آزاد سازی استیل کولین را در سیناپس عصب-عضله مهار می کند که باعث جلوگیری از انقباض بیش از حد می شود. زنجیره سنگین پروتئین 150 کیلو دالتونی بوتولینم ابتدا در قسمت انتهای عصب به گیرنده متصل می شود که مشخص است ولی فقط در نورون های کولینرژیک وجود ندارد. مولکول گیرنده سروتیپ AوB شناخته شده است. اخیرا در آزمایشگاه سعی بر شناختن ترکیب دیگرگیرنده های بوتولینم است.برای مثال گیرنده های مورد قبول برای سروتیپ B گزارش شده است که انتهای آمین پروتئین سیناپتو تاگمین با گانگلیوزید  یا  پیوند دارد . دیگر سروتیپ ها هم به جا های منحصر به فردی متصل می شوند که هنوز به خوبی مطالعه نشده اند. در مرحله اتصال گزینش پذیری زیاد است ، زیرا سروتیپ نوع A (یا دیگر سروتیپ ها) اگزوسیتوز را در انواع مختلفی از نورون ها مهار می کند به شرطی که زنجیره سبک بوتولینم توسط ترکیبات داخل سلولی پذیرفته شود.بعد از اتصال بوتولینم به داخل سلول جابجا می شود. در داخل وزیکول های آندوسیتوز ساختار مولکول دچار تغییرات کنفورماسیونی می شود و در اثر PH پایین پیوند دی سولفیدی بین دو زنجیره شکسته شده و زنجیره سبک به داخل سیتوزول آزاد می شود. بعد از آن زنجیره سبک چند پروتئین قابل انحلال N-اتیل مالیمید (SNARE) که مسئول هم جوشی وزیکول و اگزوسیتوز ترانسمیترها هستند را می شکند ودر نتیجه آزاد شدن نوروترانسمیترها را مهار می کند. هر سروتیپ یک یا چند پیوند خاص را در SNARE می شکند.

استمرار در مهار نورو ترانسمیترها

استمرار در مهار نوروترانسمیترها به سروتیپ بوتولینم بستگی دارد که پیوندهای مختلف SNARE را می شکند . این اثر در مدل های پیش بالینی آزمایش شده و نیمه عمر (زمانی که مواد جایگزین می شوندو محصولات شکسته شده از بین می روند.) سروتیپ های مختلف مقایسه شده است و در طول این مدت معلوم شده است که بیش ترین زمان مربوط به سروتیپ A و به ترتیب  وB وF وE است . و برگشت آزاد سازی نوروترانسمیترها مطابق است با SNARE  های دست نخورده. در انسان سروتیپ های A و بیش ترین طول عمر را دارن ، اگر چه محصولات اقتصادی بر پایه سروتیپ زیاد گسترش نیافته اند. در تصدیق مدل های پیش بالینی سروتیپ B نیمه عمر کم تری نسبت به A دارد که در استفاده های بالینی هم این چنین است. همچنین طول عمر سروتیپ های EوF خیلی کم تر از نوع A است .

بازسازی نوروترانسمیترها

مهار ترشح نوروترانسمیترها بوسیله بوتولینم برگشت پذیر است که این در استفاده های پزشکی هم سودمند است و هم مضر است. فواید آن شامل قابلیت تزریق به یک ماهیچه مشخص بر پایه سطح فعالیت آن ماهیچ است که ممکن است در طول زمان تغییر کند.  همچنین تفکیک تاثیرات نا خواسته مثلا ضعف ماهیچه های گلو بعد از تزریق STRENOCLEIDOMASTOID برای درمان دیستونی گردن. اصلی ترین نقص برای برگشت پذیری عمل بوتولینم نیاز به تزریق مجدد است . همچنین با این حال طول عمر زیاد بوتولینم یک ویژگی مناسب برای درمان است.

بازیافت نوروترانسمیترها در مدل های پیش بالینی مختلفی بررسی شده است. مطالعات اولیه نشان داده اند که در مکان اتصال عصب عضله بعد از مدت زیادی مهار ترشح استیل کولین توسط سروتیپ A ، شروع به رشد عصب و عصب زایی می شود. در ابتدا اعتقاد بر این بود که عصب زایی در عضله توسط این مکانیزم است ولی مطالعات اخیر می گوید که عصب زایی فقط در ابتدای فاز بازسازی صورت می گیرد و درفازهای بعدی این عمل دوباره به حالت اول خود بر می گردد و آنها را به داخل می کشد.این دو مرحله از بازسازی نشان می دهد که جوانه زدن اعصاب دوباره به حالت اولیه باز می گردد.

مکانیزم عمل غیر مستقیم

بوتولینم نوع A علاوه بر مهار آزاد سازی استیل کولین از نورون های آلفای حرکتی آزادسازی نوروترانسمیترها از نورون های گامای حرکتی را هم مهار می کند. این ها باعث کاهش فعالیت ماهیچه می شوند . همچنین کاهش ثانویه بوسیله فید بک در نورون های حرکتی مکانیزم های اصلی عمل بوتولینم نوع A هستند.در تایید این فرضیه بوتولینم نوع A بر روی ماهیچه های مخصوص جویدن در موش باعث کاهش فعالیت این ماهیچه می شود. فرضیه مولف این است که کاهش در رفلکس تون عضلانی می نواند در ایجاد مکانیزم عمل بوتولینم نقش داشته باشد. اثر بوتولینم نوع A بر روی فیبرهای دوکی بوسیله کوچک شدن فیبرها بعد از تزریق در ماهیچه سر بازو حمایت می گردد.  


yeki
جمعه 1 اردیبهشت 1391 05:43 ب.ظ
چرا نظراتو پاك كردین؟جواب بدین،نه اینكه پاك كنید
 
لبخندناراحتچشمک
نیشخندبغلسوال
قلبخجالتزبان
ماچتعجبعصبانی
عینکشیطانگریه
خندهقهقههخداحافظ
سبزقهرهورا
دستگلتفکر